文/广州日报全媒体记者何雪华 通讯员郝黎、张蓝溪、靳婷

　　一方面，不少患者因为达不到入组标准而无法获得新药物治疗；另一方面，新药一到真实临床使用，疗效普遍降低约20%，毕竟患者不可能完全“按入组标准生病”。

　　今后，上述情况有望得到解决。

　　北京时间7月24日深夜，国际医学顶刊《自然医学》（Nature Medicine，SCI影响因子IF：82.9）发表广东省人民医院广东省肺癌研究所吴一龙团队的创新性研究成果“吡咯替尼治疗晚期一线HER2突变阳性非小细胞肺癌：以患者为中心的2期临床试验”，首次报道了全新临床试验模式。成果发表，意味着“严格入排队列”“同情用药队列”以及“真实世界队列”的全新探索，获得业界认可，成为今后的医药临床试验一个新方向。

　　此外，成果还首次报导靶向药吡咯替尼在HER2突变肺癌的治疗研究数据，让其有望成为一个治疗新选择。

　　困境：严格的“入组标准”导致两大问题

　　“据统计，仅有44.8%的癌症患者有机会参加临床试验，而其中将近一半（21.9%）的癌症患者因为入组标准等限制而被排除在外。”广东省人民医院肿瘤医院院长、省肺癌研究所副所长周清教授指出，尤其在肺癌罕见靶点领域，本身单个罕见突变驱动的肺癌占比可能仅1%-2%，人群相对少，严格的“入组标准”让患者更难入组获得最前沿药物的治疗。

　　吴一龙团队选定的项目研究方向为“吡咯替尼治疗晚期一线HER2突变阳性非小细胞肺癌”，团队成员、成果第一作者、暨南大学附属第一医院博士后刘思阳介绍，肺癌患者中仅2%-4%有HER2突变，化疗、免疫治疗对其效果一般，患者盼望得到靶向药物的治疗，但项目联合全国数家医院，自2018年启动，在900多例的肺癌患者中，筛选到“严格入排队列”28例患者，而12例患者虽然翘首以盼，却因为乙肝抗原阳性、某些实验室检查轻度异常、身体状况较差、基因检测结果超时等种种原因而无法入组。”

　　“入组标准保障了临床试验的相似性、同质化，可以减少药物或疗法的安全性、有效性试验的偏差”，但吴一龙提醒，入组标准越严格，意味着排除越多病人，这也导致医药临床试验的结果很好，但一到真实临床使用，疗效普遍降低约20%，“几乎已是一个悖论——在临床试验中证实有效的药物或治疗方法，最终是要用到那些不适合参加临床试验的人身上的。”

　　解决：全新设置“同情用药队列”

　　吴一龙教授自2017年就探索解决这一困境，经过准备，于2018年开创性同期启动了一项由研究者发起、以患者为中心的II期大型伞式研究（CTONG1702）和一项观察性真实世界研究（CTONG 1705），其成果正是最新发表于《自然医学》的“吡咯替尼治疗晚期一线HER2突变阳性非小细胞肺癌：以患者为中心的2期临床试验”重磅文章。

　　截至2021年12月，研究共筛选出48例HER2突变型晚期初治肺癌，“严格入排队列”“同情用药队列”以及“真实世界队列”分别入组28例、12例和8例患者。

　　在疗效方面，28位严格入组的患者，获得吡咯替尼治疗，有效率为35.7%，疾病控制率为89.3%，肺癌中位无进展生存时间7.3个月，中位总生存时间为14.3个月；而12例获“同情用药”吡咯替尼治疗的患者，有效率为16.7%，疾病控制率为83.4%，肺癌中位无进展生存时间4.7个月，中位总生存时间为14.2个月；8例患者不使用吡咯替尼治疗（2例接受化疗，4例接受免疫治疗，2例接受靶向治疗），无一例显示出抗肿瘤疗效，疾病控制率为75.0%，中位无进展生存时间和中位总生存时间分别为3.0个月和12.2个月。

　　在药物安全性方例，确实“严格入排队列”患者的严重副作用较少，发生率仅10.7%，而“同情用药队列”几乎翻了两倍，严重副作用发生率达33.3%。不过，这两组都没有出现患者因副作用要永久停药，属于可控的。

　　据了解，这是在世界范围内首次有研究提出一种对于罕见基因变异患者的全新临床试验模式，全新设置“同情用药队列”，扩展入组标准，使得原先会被排除在外的患者也有机会接受前沿药物治疗，同时为更广泛患者群体提供药物疗效和安全性信息。

　　吴一龙教授坦言，项目研究的病例数不算多，药物疗效也不算惊艳，却被国际排名第11位、影响因子达82.9的顶级期刊《自然医学》看中后重磅发表，完全在于成功探索了临床试验的新方向：扩展入组标准，走“以患者为中心”之路。

　　记者了解到，这次研究是针对罕见基因变异HER2突变的肺癌患者，为得到更多临床试验验证，省肺研所正在开展针对ALK基因等项目的研究，也是应用全新临床试验模式，争取更多患者受益。

　　除全新临床试验模式这一成果外，研究还首次报导了靶向药吡咯替尼在HER2突变肺癌的治疗研究数据，让吡咯替尼有望成为HER2突变初治肺癌一个治疗选择。

　　此次吴一龙团队的研究，第一次成功证实HER2阳性肺癌患者入组或同情用药，使用靶向药吡咯替尼，分别可获35.7%、16.7%的治疗有效率，及89.3%、83.4%的疾病控制率。同时，还提示化疗、免疫治疗对HER2阳性肺癌无抗肿瘤疗效。研究中“同情给药队列”的设置，也有助提前发现疗效不佳或存在安全性风险信号，可以让未来的用药患者避免无效的治疗，或避免不必要的毒性反应。