11月24日，《自然》杂志以《白细胞介素IL-27信号促进脂肪细胞产热和能量消耗》为题，在线发表了来自暨南大学医学部生物医学转化研究院教授尹芝南团队的最新研究成果。在该研究中，首次发现IL-27通过直接作用于脂肪细胞并且导致脂肪细胞分化及产热，从而可达到降低体重和改善糖尿病等代谢性疾病的目的。

　　“这意味着我们不用注射胰岛素，也不用限制饮食的情况下，通过使用IL-27药物，从机制上改善胰岛素信号的敏感性。”该论文的第一作者之一、暨南大学附属珠海市人民医院博士后王倩说。

　　该项研究成果也引起国内学术界和临床医学界的强烈反响，因为该项研究突破了传统观念，首次发现IL-27可以直接作用域脂肪细胞——这也启发了其他的研究者思考，IL-27是否还可以作用于心肌细胞、肝细胞等，从而解决其他相关性问题。近日，记者对话了尹芝南教授以及王倩，针对该项研究的发现过程及其重要意义，以及团队的幕后故事进行了采访。

　　文、图/广州日报全媒体记者 程依伦

　　首次发现IL-27能持续稳定地改善胰岛素抵抗

　　“打开了其他领域对IL-27的认知”

　　尹芝南教授团队通过构建高脂饮食诱导小鼠肥胖模型，并结合肥胖人群样本发现：肥胖人群血清中白细胞介素IL-27水平下降，并首次发现IL-27可直接作用于非免疫细胞——脂肪细胞，导致白色脂肪细胞棕色化，并激活产热关键蛋白——解耦联蛋白UCP1介导的“脂肪燃烧”；通过将脂肪组织中的脂质转变为热量消耗掉，从而达到降低体重和改善糖尿病等代谢性疾病的目的。

　　过去七年里，尹芝南团队经历了无数波折——两度被《自然》杂志“退稿”、跨越一年才被引进的UCP1小鼠、高昂的实验资金投入、漫长而煎熬的科研过程……为了搞清楚一只小白鼠的“发胖”机制，团队从起初探究IL-27在肿瘤免疫和肝脏损伤的作用，转而投入到临床意义更为凸出的“肥胖”问题；从一开始探究IL-27对巨噬细胞的研究，转而创新性投入到对脂肪细胞的研究，在他们长期不懈的坚持下，才终于完成这一研究成果。

　　2013年，尹芝南入职暨南大学，开始从事对白细胞介素27细胞因子与肥胖相关性方面的研究，并在此次研究中成功突破了对白细胞介素IL-27仅专注于调节免疫系统的传统认知，为肥胖及其相关代谢性疾病的治疗提供了新的靶点和潜力药物。

　　广州日报：你对IL-27的研究是从什么时候开始的？

　　尹芝南：早在2013年之前，我在南开大学就已经发现过IL-27可以抗肝炎、急性肝损伤，并在肝脏相关顶级期刊上发表过文章。当初对于IL-27，主要是放在肿瘤免疫和肝脏损伤的研究角度。后来到了暨大之后，我与一些临床医生交流时发现，肥胖现象已经成为一个不可忽视的社会问题。

　　并且后来我们也慢慢知道，脂肪组织中实际上也存在大量的免疫细胞，我们会好奇免疫因子在这个组织中的作用以及免疫功能和肥胖的相关性，于是转而开始研究IL-27细胞因子与肥胖的关系，这非常具有临床价值，这是我在做项目时最为重视的。直到最后，我们确实发现血清IL-27水平在肥胖人群下降，而经过减肥之后，他们的IL-27水平又恢复正常。

　　广州日报：目前临床上对于肥胖问题的解决手段是怎样的？团队的发现对于临床又有怎样的意义？

　　王倩：目前临床上对于肥胖的治疗主要还是通过补充胰岛素，因为肥胖容易造成胰岛素耐受，从而给胰岛一个错误信息，让胰岛素的分泌功能萎缩；而我们发现IL-27实际上是可以改善胰岛素耐受的。改善了胰岛素抵抗，对治疗肥胖及很多疾病都有很大意义，比如脂肪肝、多囊卵巢综合征等。

　　并且我们在临床上观察时，发现补充胰岛素这件事其实给不少肥胖患者造成了不便和困扰，比如胰岛素的补充需要每天注射胰岛素针剂，长此以往，许多患者的腹部注射点其实是出现了皮下组织硬化的问题。因而寻找新的治疗靶点，尤其是直接靶向脂肪细胞而有效减重的分子尤为迫切。而我们的研究成果便是为肥胖及其相关代谢性疾病的治疗提供了新的靶点和潜力药物，IL-27作为体内正常表达的分子，具有良好的安全性，因而具有巨大的临床应用潜力和市场价值。

　　广州日报：如果研究成果得以走向临床，肥胖患者是否就不用再频繁地注射胰岛素了？

　　王倩：对，因为目前我们已经确定了IL-27降低体重和改善糖尿病等代谢性疾病真正的根本原因是它能够持续稳定地改善胰岛素抵抗。目前我们是在研发RNA相关药物，看能否以疫苗注射的方式来有效安全地将IL-27细胞因子表现出来，比如让糖尿病患者每隔一周或者几周注射一次，这也能很大程度地改善他们的生活质量。

　　尹芝南：不过从实验室走向临床还有很漫长的道路要走，比如到底要在人体上使用多少剂量，才能够实现IL-27解决胰岛素耐受的问题；除此之外，比如在肥胖过程中是哪个细胞产生IL-27？IL-27在脂肪细胞的相互作用过程中有没有受到其他细胞的作用，有没有受到情绪的影响？这些都是团队接下来要做的基础研究。

　　广州日报：该项研究也引起其他领域科学家的关注，它的学术意义又是怎样的？

　　王倩：最近确实非常多人来找我们，我们的研究也一定程度上打开了大家对IL-27的认知。比如一些生物材料的老师，他们正在思考IL-27是否可以成为一个新靶点，通过用一些纳米晶球包裹着这个蛋白，从而让其产生更稳定的效用；还有一些科学家会思考，既然IL-27在脂肪细胞有表达，那么它在其他组织细胞，比如心肌细胞、肝细胞等中，是否有类似的表达，会发生怎样的机制。据我们了解，现在已经有人在开展这方面的研究了。另外，肥胖在睡眠、阿尔兹海默症甚至是肿瘤方面也有很多意义，这样一个分子在其他疾病上是否有影响，这不仅是免疫学领域，也是其他相关领域的科学家可以去关注的。

　　实验表明IL-27可直接靶向脂肪细胞促进产热

　　“不具有IL-27的小鼠胖得更突出”

　　在研究中，尹芝南团队构建多种基因工程小鼠，并对小鼠喂食高脂饮食和进行寒冷实验。2016年，博士生王倩在实验室发现了一个有趣的现象：在大多数小鼠同时发胖的情况下，不具有IL-27细胞因子的小鼠似乎胖得更加“明显”；与此同时，在寒冷实验中，不具有IL-27细胞因子的小鼠似乎抗寒能力也更弱，“牺牲”得更快；随后，结合肥胖人群样本，尹芝南团队发现这一机制：肥胖人群血清中白细胞介素27（IL-27）水平更低。

　　2016年，团队向《自然》杂志进行了预投稿，说明了这一有趣现象。《自然》杂志回馈，该现象很有趣，但是要弄清其中的表型机制。为了弄清这一机制，王倩等研究员花费了五年时间去不断实验、探讨，最终才完成他们的验证。

　　广州日报：能讲述一下当时发现IL-27与肥胖相关性的过程吗？

　　王倩：最开始，我们这个课题其实是想探究IL-27影响脂肪肝的部分机理机制，当时我们很好奇，为什么有的人不肥胖，但是也会存在脂肪肝。但是在实验过程中我们发现了一个有趣的现象，就是同时对一批小鼠进行高脂饮食喂食，不具有IL-27细胞因子的小鼠随着年纪的增大，会胖得比其他正常小鼠更加突出。正常小鼠可能重20~30克，但这类小鼠的体重可以达到40~50克。

　　后来，尹教授也有让他的美国耶鲁大学的同事观察，并和美国的院士交流老鼠是否存在这个表型；国内清华大学也有做关于IL-27实验的学生，从其他实验室我们都陆续得到了验证；甚至后续尹教授联系了珠海市人民医院，收集了几十份肥胖患者的样本，我们也同样发现，这批肥胖患者的IL-27水平更低，但是在经过手术治疗肥胖后，他们体内的IL-27水平会升高。

　　除此之外，这批小鼠在寒冷刺激实验中也表现出明显的易感性。小鼠的正常体温通常是37~38摄氏度，寒冷实验室的温度大概是0~4摄氏度，我们原本预计做48小时实验，每隔两小时进去测一次，最后发现其他小鼠体温下降还算均衡，但是缺乏IL-27的小鼠，体温下降却非常快，最后不到10小时这批小鼠就全部“牺牲”了。所以，尹教授和我们就想到，是否IL-27可以直接靶向脂肪细胞来促进产热，改善肥胖进程呢？

　　广州日报：当时你们很快发现了表型，却花了五年时间弄清这个机制。

　　尹芝南：是的。一开始发现的时候我们非常兴奋，因为目前主流上对于IL-27的研究主要是在免疫系统领域，于是我们写信给《自然》杂志进行预投稿，阐明了这个情况。主要是询问他们对我们的大体工作感不感兴趣，没想到真的收到了回信，大致意思是说我们的发现很有意思，但是机制必须做清楚，于是我们一直在做机制。

　　广州日报：那你们怎么想到从免疫细胞跳转到对脂肪细胞的研究？

　　尹芝南：在西方医学看来，肥胖就是一种炎症。实际上，肥胖的根本原因是卡路里摄入超过消耗，引起能量以脂质的形式在脂肪细胞中堆积，而免疫细胞深度参与此过程。

　　一开始我们是按照传统思路，研究IL-27对巨噬细胞中的抗炎作用。当时我们构建了IL-27Rα的条件性敲除小鼠。很意外地发现，在T/B细胞和巨噬细胞中特异性缺失IL-27Rα都不影响小鼠对高脂诱导肥胖的易感性。所以我们才想到，IL-27是否还有其他未被发掘的响应细胞？

　　之后我们又利用IL-27Rα全身性敲除小鼠开展了骨髓嵌合实验，并进行了高脂饲喂或寒冷刺激；结果发现，IL-27信号主要通过非造血系统来源的细胞来影响产热与肥胖进程。我们就猜想，IL-27是不是可以直接靶向脂肪细胞来促进产热，改善肥胖进程呢？

　　为了验证上述假设，我们首先分离了脂肪组织中的脂肪细胞组分，惊喜地发现了上面确实有IL-27Rα的表达；对体外分化的原代脂肪细胞进行免疫荧光染色，也可以观察到IL-27Rα的阳性表达；并且IL-27处理体外分化的脂肪细胞可以上调UCP1的表达。于是他们又再次构建了脂肪细胞上特异性缺失IL-27Rα的小鼠和棕色/米色脂肪细胞特异性缺失IL-27Rα的小鼠，这些小鼠也的确表现出对肥胖诱导和寒冷刺激实验的易感性。这些结果表明IL-27确实可以直接靶向脂肪细胞以促进产热、减轻肥胖。

　　广州日报：验证期间的瓶颈是哪个阶段？

　　尹芝南：主要是2018年。真正辛苦的是王倩和这群学生，没有他们的坚持，我就不会有动力当这个“和面”的人。以前我一直说，“老师和学生之间是相互成就的”，那个时候一方面实验推动非常困难，另一方面，王倩还面临着很多困难，比如怀孕、生子、家人生病……是她的坚持一直鼓励着我。

　　王倩：那个时候确实比较困难，我原计划2016年6月博士毕业，但这个项目就很难完美结束，我想着做科研得有始有终，至少要给这个课题一个交代，没想到三年又三年，期间一方面心理上着急，觉得其他同龄人都有了成果，而自己却一直耗在这个项目上；另一方面就是家里人也会觉得看不到希望，从一开始的很支持到后来逐渐会有些不理解。

　　再后来，无数次实验的失败也挺让人沮丧，我们经常说“100个实验有一个成功就不错了”，可是第二天醒来，就又会想要解决这个问题。我想有个结果，因为我是一个好奇的人，目前我只看到了一个现象，但是为什么会出现这个现象，我就是想知道其中的答案。

　　“躺着就瘦”是片面解读

　　IL-27或可打造“易瘦体质”

　　广州日报：IL-27是作用于脂肪细胞，还是作用于胰岛素抵抗？

　　尹芝南：这个问题非常好，实际上肥胖和胰岛素耐受是相互关系，究竟IL-27是作用于这两个点，还是说先出现肥胖再出现胰岛素耐受。按目前我们的观点，根本上还是因为IL-27改善了胰岛素抵抗，我们认为是血糖紊乱在先，才造成了肥胖。

　　王倩：我们在动物实验中也发现，IL-27在胰岛素稳定的维持方面具有强大作用。我一直都很疑惑，为什么有一些年轻人，同样是高脂饮食，但是却表现不出肥胖的外像，也就是传说中的“易瘦体质”，所以我在实验室尝试过在小鼠年轻的时候喂食高脂饮食，同时也给他们每个星期注射一次IL-27，以作预防作用；另一组则是一直进行高脂饮食，后来我发现，随着年龄的增长，前者的体重上升就明显缓慢得多，他们的血糖也有明显的区别。

　　广州日报：这是不是意味着，我们以后可以通过注射IL-27打造“易瘦体质”？

　　王倩：虽然我看到这个明显现象，但是我们也不认可让一个健康机体去采取这样的不健康方式，这是一种非良性循环。一个新药物的研发，它肯定首先需要是安全，然后才是有效。

　　广州日报：不少网友看到你们这一发现时，还会提到这是否意味着大家以后“躺着就能瘦”了？

　　尹芝南：“躺着就能瘦”这个是没有科学依据的。我认为这个标题有点误导老百姓，IL-27只是说可以通过改善胰岛素耐受的作用来形成人体的良性循环，我们可以在不用刻意节食的情况下改善2型糖尿病，从机制上改善胰岛素信号的敏感性。但是任何肥胖一定与摄入多、消耗少相平衡，想要不努力就能减肥是不可能的。尤其是对于肥胖、糖尿病患者、脂肪肝患者而言，一定要多运动。

　　所以需要明确，IL-27首先是属于药物，虽然我们不排斥未来做成大健康产品，但是也要等它得到临床验证之后。任何新药想要从实验室走向临床，乐观估计都要进行5~8年的过程，当然我们也希望加快；不过我们这次研究成果带来的最大启发是，任何科技创新，都只是将人类的视角改变了一点，IL-27 能作用于脂肪细胞也只是刚刚开启了一个新的领域，还需要更多科学家的参与；而开发IL-27 的新药则更是需要社会和科学家团队的共同努力。