肠道细菌可诱发致盲眼病

　　近日，国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）刊发了一项来自中国科研医学团队的重磅研究成果——历时八年，由中山大学中山眼科中心牵头组织的科研攻关取得了突破性进展：首次发现肠道细菌介导遗传性视网膜疾病，并提出抗菌/肠道基因治疗的全新防控方法。

　　3月16日，中山大学中山眼科中心举行新闻发布会，解读了这项有关眼病发病机制的重磅科研成果。据了解，这一创新性发现，颠覆了传统上认为人类眼内无菌的认知，将对遗传性视网膜变性疾病的治疗产生巨大的影响， 并可能对更广泛的眼部疾病治疗研究产生影响。

　　文/广州日报全媒体记者梁超仪 通讯员邰梦云、唐艳丽

　　国际关注

　　开辟致盲眼病与肠道微生物的全新研究方向

　　遗传性视网膜变性疾病是一类严重的不可逆致盲疾病，迄今几乎无药可医。致病因素方面，已发现超过250种基因的突变可能导致先天性黑蒙、视网膜色素变性等遗传性视网膜眼病，其中，CRB1基因突变最为常见。

　　研究团队负责人、中山眼科中心客座教授魏来介绍，先天性黑蒙从出生时开始发病，一般一岁前失明；而视网膜色素变性在10岁~20岁期间发病，最终逐渐失去视力，在20岁~40岁左右失明。这种疾病易于诊断，却难以治疗。

　　为了攻克这一眼疾，八年前，中山大学中山眼科中心科研团队牵头开启了科研攻关，探索这种眼病的形成机制及其治疗方法，经过多年来的持续努力，终于实现了重大性突破：一向鲜少被留意到的肠道领域同样存在CRB1基因表达，肠道中的细菌可通过被破坏的肠道屏障和眼部血视网膜屏障移行至视网膜，从而诱发视网膜炎症和色素变性样损伤。实验中发现，通过广谱抗生素全身治疗或在下消化道重新引入功能性CRB1表达，成功预防了眼部疾病的发生和进展。

　　近日，作为当期三篇重点推荐文章之一，该项来自中国科研者的研究登录《细胞》杂志并获得了重点关注。

　　来自国外科研工作者点评表示，这项研究关注的眼病虽然是一种罕见的致盲眼病，但却是年轻人群失明的重要原因，同时对于与衰老相关的疾病，如年龄相关性黄斑变性，也具有潜在意义，“通过证明肠道细菌有可能从肠道进入眼睛，这为我们打开了一个全新的研究途径。”

　　研究揭秘

　　拍摄数千张图片 “揪出”眼睛、肠道内的细菌行踪

　　魏来介绍，近年来，研究发现“人眼内部完全无菌”的说法并不准确。八年前，一名学生在小鼠实验中发现，对于已经出现视网膜病变的小鼠，一旦放入无菌环境生活，小鼠的视网膜病变随即神奇消失，而回归正常环境，小鼠的视网膜病变“卷土重来”。在视网膜病灶中抽丝剥茧发现，里面存有七种主要细菌，其中有五种在肠道较为常见。

　　这些细菌从哪里来的？又是如何进入视网膜的？科研团队将目光聚焦于菌群丰富的肠道领域，然而，细菌究竟来自盲肠、结肠、直肠中的哪一部位呢？经过大量的排查、验证，最终发现CRB1表达在结肠的肠上皮细胞上。

　　科研团队通过染色标记的方法让细菌“现身”。实验发现，小鼠肠道的细菌突破了肠黏膜屏障，再进一步突破眼部视网膜屏障，经过结肠-外周血途径最终进入到视网膜。经过全身抗生素治疗把小鼠肠道大部分细菌去掉后，小鼠视网膜病变明显出现了好转。

　　“要在放大上万倍的非常小的组织上刚好碰到细菌，简直就是大海捞针。每次在冰冷昏暗的电镜室盯着屏幕从早到晚拍照片，在拍了几千张图片后，最终在电镜下看到了细菌。”参与本项课题研究人员的彭善珍介绍。

　　“我们搜索到国际上关于CRB1基因表达的文章有上千篇，大多聚焦在眼睛，也有部分关注大脑，但鲜少有人留意到肠道领域。”研究团队负责人、中山眼科中心客座教授魏来介绍，CRB1是一种跨膜细胞，能够贯穿、跨越生物膜，在两个细胞中发挥连接作用，可以理解为它能让细胞与细胞“手拉手”紧密相连，发挥屏障作用，一旦基因突变它无法发挥作用，细胞之间的屏障就会出现空缺或者漏洞。研究团队首次揭示肠道菌可以迁移至视网膜，并参与其发病过程。

　　魏来表示，这次研究成果使用小鼠证明了可能的发病机制和可能治疗的探索方向，但在人类中还需要验证这一基因突变的过程，“在临床中也发现少数病人肠道粘附性一旦被破坏，其视网膜病变发病机制与小鼠相似，这带给我们一个提示，眼部炎症性疾病的外来刺激因素，也有可能是来自肠道的。”

　　魏来介绍，正常人体肠道环境比较稳定，肠道状态异常如拉肚子时可能会造成肠道屏障不稳定，一些本身存在CRB1基因突变的人有可能一直不发病，但可能会在长期刺激性饮食破坏肠道屏障时中诱发视网膜病变。实验中，抗生素治疗提示可能有效，但强抗生素治疗也可能会带来营养失调、代谢失调等一系列副作用，因此，魏来强调，不能直接理解为抗生素可以治疗遗传性视网膜病变这一疾病，菌群对于人体也很重要，这一领域的治疗研究和探索之路还很长。