前沿

　　提到“再生”，很多人首先想到的是壁虎，但壁虎只有尾巴可以再生，且是“假肢”；而作为全球首个高分辨率脑再生时空图谱的研究对象，墨西哥钝口螈不仅能再生四肢、尾巴、眼睛、皮肤以及肝脏等器官，甚至还可以再生大脑。近日，由中国科学家团队参与完成的蝾螈脑再生时空图谱发表于国际顶级学术期刊《科学》（Science），这也是全球首个高分辨率脑再生时空图谱。

　　“蝾螈脑发育及再生时空细胞图谱的构建，对于我们理解脑再生这一重要的生命过程、两栖类动物脑结构以及大脑结构的演化具有重要意义。”该论文的共同通讯作者、华大生命科学研究院院长徐讯表示，“未来，我们还将通过时空多组学技术去探究更多器官、更多物种的发育和再生过程，找到再生过程中的关键调控机制，助力人类再生医学的发展。”

　　文/广州日报全媒体记者 张丹

　　图/受访者提供

　　如何“看到”脑再生？

　　用超广角百亿像素“照相机” 比对7个时期再生“照片”

　　要知道“大脑是怎么再生的”，科学家先要了解“大脑是如何发育来的”。于是，科学家们利用堪称超广角百亿像素“生命照相机”的时空组学技术Stereo-seq，在蝾螈脑发育的几个重要时期为其拍摄“照片”，这组“照片”构成了蝾螈的脑发育时空图谱。通过它们科学家能“看到”蝾螈脑在发育的过程中，各类神经元的分子特征以及空间分布动态变化。

　　“通过Stereo-seq技术，人类首次以500纳米的空间分辨率实现了生命全景时空图谱的绘制。这是生命科学工具的里程碑式突破。”深圳华大生命科学研究院时空组学首席科学家陈奥表示。

　　本次论文共同通讯作者、广东省人民医院教授费继锋介绍，利用时空组学技术，他们在研究蝾螈脑再生的过程中实现了对大脑损伤再生中，损伤位置附近真正参与再生的关键干细胞动态变化的原位观察和分析。

　　“研究团队对蝾螈脑的皮层区域进行机械损伤手术，并在损伤后的第2、5、10、15、20、30及60天对大脑样本进行‘拍照’，完整记录了蝾螈大脑从损伤到再生修复完成的过程。”该论文第一作者、杭州华大生命科学研究院魏小雨博士介绍。之后，通过对比7个时期再生“照片”和过程中的伤口状态，研究团队发现，伤口区域在损伤早期就出现了新的神经干细胞亚群，这群重要的细胞由损伤区域附近的其他神经干细胞亚群在受到损伤刺激后转化而来，并在后续的再生过程中新生出神经元以填补损伤部位缺失的神经元。

　　为什么是蝾螈？

　　器官结构与哺乳动物相似 基因编码序列与人类相似

　　墨西哥钝口螈是蝾螈的一种，也叫六角恐龙，其外形十分独特、可爱。“蝾螈是一种四足类的脊椎动物，从进化位点和结构来看，它在具有强再生能力的物种中属于进化地位比较高的。”论文共同通讯作者、华大生命科学研究院黎瀚博介绍，蝾螈身体和器官的结构与哺乳动物有较高相似度；另外，蝾螈的多个器官包括脑组织，在严重损伤后具有全面的细胞再生和重建因损伤而丧失的组织结构的能力，是再生研究中非常完美的模式动物。

　　“目前，针对蝾螈脑损伤再生的研究主要集中在端脑上，相当于人类大脑皮层以及皮层以下区域。”魏小雨博士介绍，研究团队在蝾螈端脑一侧切除约0.5mm×0.5mm的方形创口，以构建损伤模型。魏小雨表示，蝾螈寿命较长，能存活10到15年，但是其并没有无限再生的能力，会受到一些条件约束，比如年龄：年幼的蝾螈再生速度快，年老的蝾螈再生速度慢，甚至会失去再生能力，这与蝾螈脑中贮存的神经干细胞数量与活力有关。

　　“在研究中，我们选择青少年阶段的蝾螈进行实验，其器官已经发育成熟而再生速度快，在损伤后30天内即可愈合，60天内组织结构完成再生，损伤侧与未损伤侧的细胞类型空间分布已无明显差异。”魏小雨称。

　　论文共同通讯作者、杭州华大生命科学研究院顾颖博士表示，蝾螈的基因编码序列与人类极其相似，研究蝾螈脑再生的启动机制，发现其中的关键基因，或将为人类神经系统损伤或退行性疾病的修复提供重要指导。

　　脑再生与发育过程相似？

　　损伤诱导的再生过程中可能重现神经元发育过程

　　据了解，蝾螈脑再生时空图谱研究由来自中国、美国、丹麦3个国家的18家单位共同合作完成。广东省人民医院费继锋团队为该研究主要合作方。

　　通过蝾螈脑发育及再生时空图谱的研究，科学家们找到了蝾螈脑再生过程中的关键神经干细胞亚群，描绘了此类干细胞亚群重构损伤神经元的过程，同时还发现脑再生与发育过程具有一定的相似性，为神经系统的再生医学研究和治疗提供了新的方向。

　　“我们发现，在损伤后第2天到第15天，损伤位点附近的室管膜胶质细胞就已经在损伤刺激下被激活，转变为激活态的神经祖细胞类群。这一群神经祖细胞参与细胞增殖、细胞迁移和细胞外基质重塑等生物学过程，经过细胞分裂填充伤口缺损区域，并逐步分化为成熟的神经元。”魏小雨说，通过与蝾螈脑发育阶段的细胞状态进行比较，科研人员还发现，蝾螈脑的发育与损伤再生过程中神经元形成过程存在高度相似的细胞类型空间分布，这表明在损伤诱导的再生过程中，可能重现了神经元的发育过程。

　　“人类大脑再生”仍比较遥远

　　魏小雨认为，蝾螈属于两栖动物，其进化地位高，脑结构与人脑也有一定相似之处。研究蝾螈脑再生，有助于深化对机体组织器官自我修复及原位再生的认识，通过寻找促使神经元祖细胞激活并分化的关键基因，未来或可作用于人类脑损伤的再生治疗。

　　“当然，蝾螈仍只是一种特殊的再生研究模式动物，距离研制出药物使得人类也能拥有神奇的大脑再生能力这个‘终极目标’，目前来看仍然是比较遥远的。在下一研究阶段，我们会更深入研究蝾螈脑再生具体的决定因素，以及比较多物种再生之间差异的与保守的调控通路，为再生医学基础研究贡献一分力量。”魏小雨说。

　　徐讯则认为，蝾螈脑发育及再生时空细胞图谱的构建，对于人们理解脑再生这一重要的生命过程、两栖类动物脑结构以及大脑结构的演化都具有重要意义，为科学家寻找有效的临床治疗方法，促进人类组织器官自我修复与再生提供了新的方向，也为物种进化研究提供了宝贵的数据资源。

　　“除蝾螈外，我们还对其他的物种进行再生相关的研究，如涡虫和一些鱼类，还有跟小鼠乃至灵长类的损伤修复进行对比，希望能看到在进化过程中损伤修复的能力为什么会逐步减退，也希望借此找出一些能够提升哺乳动物乃至人类的损伤修复能力的机制和靶标。” 顾颖说。