发现肺癌，切除肿瘤，“会否复发”几乎是所有患者最想知道的。以前，医生只能告诉患者“估算值”，比如I期肺癌五年生存率可达九成，却无法精准到个人。

　　今后，这种情况将被彻底改写。

　　北京时间5月12日，由国际著名肿瘤学专家、广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授牵头设计开展的重磅研究在癌症研究顶级期刊《癌症发现》（英文名称《Cancer Discovery》，影响因子39.397分）上发表，研发的术后动态外周血ctDNA-MRD检测证实，如果患者术后一直分子残留病灶阴性，不复发概率高达96.8%！

　　这一成果若临床推广应用，将大幅减少不必要的治疗及其带来的经济压力、心理与生理痛苦。

　　文/广州日报全媒体记者何雪华 通讯员张蓝溪、靳婷

　　“成果仅仅发表5天，已经被下载1000多次，在全球同一时间发表的所有学术文章里排第七位！”吴一龙教授说，这足以说明研究成果多么具备影响力。

　　这一《持续分子残留病灶阴性定义局限期非小细胞肺癌潜在治愈人群》成果文章，提出了“阴性≈治愈”，首次定义了肺癌术后潜在治愈人群。研究自2019年3月启动，至去年1月最后一例患者入组，共收集了261例I-III期患者的261份术前血液、256个肿瘤组织标本、术后652份血液标本，进行高深度分子残留病灶检测，细寻当中肿瘤释放到血液的非常微小片断。吴一龙教授笑言：“说是‘众里寻他千百度’都不为过。”

　　不过如果研究成果不能让患者受益，那过程有多艰辛都毫无意义。在吴一龙教授看来，研究直击肺癌患者“我会否复发”的疑问痛点，是最大的价值。

　　在我国，最新2021年ICAN研究显示，早期肺癌术后8年生存率大约在57.5%，越是早期，生存率越高。面对无数想知道“我会否复发”的患者，医生一直以来只能告诉患者上述的“估算值”，而没有精准的答案。

　　这种情况下，为了提高生存机会，患者普遍接受术后化疗，却只有5%左右能获益，活过5年，那不就意味着其余95%化疗“白受罪”？同样的，接受靶向或免疫治疗虽获益不错，也依然存在复发。

　　吴一龙带领团队要做的持续外周血MRD（分子残留病灶）检测研究，逆着“找复发人群”的历史思维，“找不复发人群”，精准回答了患者的痛点追问，有望减少那些“白受罪”。

　　最大成果：MRD持续阴性≈治愈

　　261例I期、II期、III期的非小细胞肺癌患者，同样进行了根治性手术切除病灶，病灶最大直径≥2厘米，到底哪些出现复发？

　　研究采取了不额外干预的做法，在两年里按规律抽血检测，最终得到了前瞻性、预测性成果，其中最大成果就是证实MRD持续阴性≈治愈，即若患者术后一直保持MRD阴性，其复发的概率仅有3.2%，是潜在已治愈的人群。

　　成果一：MRD阴性预测价值达96.8%。研究持续近2年动态监测血液是否有极微小的分子碎片，证实如果未发现（即MRD阴性），那96.8%不发生复发。“一次性血液MRD检测，阴性预测价值为86%，大大提升了预测价值”，统计师严红红说。

　　更令人欣喜的是，哪怕一向被认为是高复发率的III期病人，观察期内MRD阴性的，也是高达100%不复发，“过去依赖分期预测，认为早期术后不易复发，手术晚了易复发，这样的认知被颠覆了”，吴一龙说。

　　成果二：MRD阳性者三四个月即复发。研究数据显示，MRD阳性预测价值可以达到89.1%，也就是说若患者术后出现MRD阳性，其后续出现疾病复发的概率达到90%左右。入组患者中47例复发，其中的MRD阳性者验证了监测大致提前三四个月发现外周血肿瘤信号，从而预测疾病复发。因此，及早识别会否复发，两年的动态MRD检查很重要。

　　成果三：首次发现脑转移是影响预测结果因素。研究首次发现单纯脑转移的复发情况是目前外周血MRD检测的主要问题。脑转移成为影响预测结果的因素。

　　成果四：首次证实有肿瘤不释放DNA信号到血液。本次研究入组11例I期患者，手术切除肺叶后，在肺叶标本通过肺静脉残端留取残肺血进行MRD检测，当中有6例残肺血为阴性，从侧面证实了“肿瘤本身不释放DNA信号入血”。

　　应用：MRD术后持续阴性可免去不必要治疗

　　对于患者来说，如果知道了自己MRD检测阴性，那将意味着什么？吴一龙教授指出，MRD阴性理论上意味着患者体内没有肿瘤残留，也就是说该部分人群其实没必要接受辅助治疗，因为他已经治愈了。

　　他强调，研究没有额外干预，可以看到，研究中阴性人群照常规方案接受辅助治疗，并没有生存获益，只增加了治疗副作用。

　　不过，检测出阳性的，则在三四个月后复发的可能性达九成，这些患者可以从辅助治疗获益，具体怎么做还需后续延伸研究。

　　很多人关心研究成果会否改变临床诊疗指南，记者了解到，该研究是一项前瞻性、大样本量、观察性研究，并没有对患者进行干预，因此尚不能更改指南。不过，因为以前MRD研究几乎都是探索阳性意义，吴一龙团队则另辟蹊径去关注阴性的预测价值，最大获益的正是体内没有肿瘤残留的MRD阴性者，他们再也不用进行额外治疗，免除了过多不必要治疗带来的经济、生理、心理负担。

　　吴一龙教授强调，目前还是将MRD持续阴性的术后肺癌患者称为“可能是被治愈的患者”，因为患者随访的时间目前为2年，还偏短，期待5年更新随访是同样结果，那就可以把“可能”一词去掉。

　　热点问答

　　研究成果还可能有哪些应用？

　　广东省人民医院肿瘤医院院长、省肺癌研究所副所长周清教授指出，基于研究的重大成果，目前团队已经布局了3项肺癌MRD前瞻性、干预性研究。“MRD阴性潜在治愈”这一概念，把不需要治疗的病人挑出来，这给中期、晚期临床研究带来了巨大的启示。目前，一项中期患者的前瞻性、干预性研究拟于五六月在全国启动，将“MRD阴性潜在治愈”融入临床试验中，考虑是否给做了根治性放疗或手术的MRD阴性患者一个“药物假期”，不用像现在通常做法——患者一视同仁做治疗。

　　而晚期患者靶向/免疫治疗、局部干预后，如果检测MRD阴性，是否也可暂时药物终止？目前正在进行相关研究。这样的研究非常受关注，因为中晚期药物联合或强化治疗非常容易，但减药或停药非常困难，MRD检测无疑为评估肿瘤治疗提供了新维度，也为晚期“药物假期”提供非常好的依据。

　　MRD检测与肿瘤标志物检测有何不同？

　　吴一龙教授指出，这二者的敏感度、特异度天壤之别。肿瘤标志物检测应用于术后监测，敏感度、特异性差，阴性预测价值需要“不能低于85%”，但有的肿瘤标志物检测可能连70%都达不到。

　　还有哪些肿瘤可应用MRD？

　　吴一龙教授表示，目前在结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌等实体癌有了MRD检测的技术趋向研究，并不是所有的癌症都可使用，但七八成的癌症可应用这一技术。此外，在小细胞肺癌方面，MRD检测应用的难度会比较大，因为这个类别的肺癌比较特别，可能八九成患者都可检测到MRD阳性，而且检出阳性目前也没有很好的应对办法。