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揭秘青蒿素研制史

大洋新闻 时间: 2011-09-29 来源: 广州日报 作者: 何涛

  1969年,李国桥故意感染疟疾,“以身试法”实验针灸疗法。(记者翻拍)
  广州中医药大学教授李国桥。
拉斯克奖得主屠呦呦。
  当年国家科委颁发的青蒿素发明证书。

  文、图/本报记者何涛

  9月23日,81岁的屠呦呦面带笑容地站上了美国纽约拉斯克奖的领奖台,她用双手捧起了沉甸甸的奖杯,这是中国科学家首次获得这一国际医学大奖。屠呦呦是中国中医研究院终身研究员、青蒿素研究开发中心主任。

  被称为“东方神药”的青蒿素每年都在挽救全世界无数人的生命,拉斯克基金会将临床医学研究奖颁给屠呦呦,以表彰其对治疗疟疾药物——青蒿素的研究贡献。站在奖台上的屠呦呦说:“青蒿素的发现是中国传统医学给人类的一份礼物。” 

  获此大奖让此前默默无闻的屠呦呦震惊了中国医学界,也让常人所不知的青蒿素研究进入了大众视野。在30多年前医疗技术条件落后的中国,为何能发明出全球领先的抗疟疾药?近日,本报记者先后采访了当年参与“523项目”的多位教授,试图破解中国人发明青蒿素的秘密。

  屠呦呦成为首位获拉斯克奖的中国人。美国专家称,诺贝尔医学奖下月揭晓,不排除屠获奖的可能性

  对于屠呦呦获得拉斯克奖,李国桥一点也不觉得意外。李国桥是广州中医药大学教授、国际著名疟疾专家、青蒿素发明获奖人之一、多个青蒿素复方的发明人。

  广州老专家未能分享大奖

  李国桥回忆说,去年底,有位美国知名的医学教授推荐他填写一些表格,用于申报拉斯克奖,表格的最后有一个问题是:“如果你获得了这个奖,你认为还有谁应该获奖?”

  李国桥当时填了两个人,第一个是屠呦呦,第二个是罗泽渊。2011年拉斯克奖日前揭晓,屠呦呦获奖,从而成为该重要奖项历史上第一名获奖的中国科学家。

  李国桥落选,当初推荐他的美国教授向他解释:“当时推荐了两个人,但最后只定了一个人。”

  迄今为止,全球共有超过300人次获得拉斯克奖,其中有80位在后来获得了诺贝尔奖,因而,拉斯克奖被视为诺贝尔奖的风向标。屠呦呦获奖,证明国际社会承认中国人发明了青蒿素,也让那段已被尘封的历史重新展现到了世人面前。

  尘封的“523项目”

  南方的恶性疟疾在中国古籍中被称为“瘴气”,历来让人闻风丧胆。但中国开始大张旗鼓地进行抗疟疾的研究,源于一场秘密的援外任务。1964年,越南战争爆发,当时越南常年恶性疟疾流行,越南和美国两军都因疟疾严重减员。越南领导人向中国求援,希望中国帮助他们解决这一难题,我国领导人答应了这一请求。此后,代号为“523”的疟疾防治药物研究项目正式展开。

  原全国523领导小组办公室副主任张剑方今年已85岁高龄,但他精神矍铄,对523项目的众多细节记忆清晰。他回忆说,1967年5月23日,国家科委和人民解放军总后勤部召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”。

  今年已73岁的施凛荣是当年523领导小组办公室的助理员,他当时作为军事医药科学院的工作人员参与该项目。项目由军队抓,管理上比较严格,所有参与人员必须一心一意搞研究。

  施凛荣说,523项目持续了13年,聚集了全国60多个科研单位,参加项目的常规工作人员有五六百人,加上中途轮换的,参与者总计有两三千人之多。

  屠呦呦首用乙醚提取

  李国桥从1964年就开始了针灸治疗疟疾的课题研究,1967年,他被点名组织一个针灸小组,加入523项目。随后,李国桥带着小组成员深入疟疾高发地区进行治疗。为了检验针灸治疗的效果,李国桥还主动叫护士把疟疾病人的血注入他的体内,故意让自己感染。

  李国桥在自己身上进行了连续4天的针灸治疗,直到脾脏、肝脏肿大,全身高烧、陷入险境,才停止了在自己身上做实验。李国桥说:“想摸索一下,通过实验我彻底死心了,针灸没办法治疗疟疾。”此后,李国桥加入了中草药组的研究。

  1969年,时年39岁的屠呦呦以中医研究院科研组组长的身份加入523项目。屠呦呦与同事一起查阅了大量药方,从中找出了出现频率较高的抗疟中草药或方剂,其中,青蒿提取物有明显的抗疟效果,对鼠疟原虫曾有过60%~80%的抑制率。

  1971年下半年,屠呦呦从东晋葛洪所著的《肘后备急方》一书中受到了启发。书中记载了“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”的内容,屠呦呦由此认为高温有可能对青蒿有效成分造成破坏,从而影响疗效。于是,她降低了提取温度,由乙醇提取改为用沸点更低的乙醚提取,结果发现,乙醚提取法的提取物对于鼠疟和猴疟的抑制率均达到100%!

  张剑方主编了《迟到的报道——五二三项目与青蒿素研发纪实》一书,书中记录了中国发明青蒿素的不少内幕。该书称,1972年3月,全国523办公室在南京召开中草药专业组会议,屠呦呦作为中医研究院中药研究所的代表,报告了青蒿对鼠疟原虫近期抑制率可达100%的实验结果,引起全体与会者的关注。参与523项目的云省药物研究所和山东省中医药研究所的工作人员开始着手利用当地的植物资源,分别开展分离有效单体的研究。

  张剑方说,屠呦呦的研究对其他单位有启示作用。北京中药所在老鼠和猴子身上做了实验,效果不错。屠呦呦在一次会议上介绍了情况,云南的研究人员听后深受启发,很快就从当地的黄花蒿中提取了青蒿素,并投入了临床。

  堪比“两弹一星”

  云南省药物研究所的研究人员罗泽渊在云南大学的校园内发现了苦蒿,特意采集了一些带回研究所。后经石油醚、乙醚等提取出了黄蒿素,未发现对心肝有明显损害,“而且临床效果很好”。

  由于李国桥小组连续7年在海南、云南等地治疗恶性疟,有丰富的临床经验,全国523项目办公室决定把云南药物所提取的黄蒿素交由李国桥小组做临床实验。“我们于1974年10月~12月,先后用黄蒿素治疗疟疾18例,初步结果表明,黄蒿素对疟原虫的毒杀效果快于氯喹。”李国桥说,氯喹是当时美国人研制的抗疟疾药,药效不明显。

  此后,经过两年的三次“大会战”,广东、江苏、四川等地用青蒿素和青蒿简易制剂临床治疗疟疾2000例,其中青蒿素治疗800例,有效率100%;青蒿素简易制剂治疗1200例,有效率在90%以上。

  李国桥说,一系列的实验证明青蒿素是好药,上级要求必须要用最快的速度研发新药。新药于1975年研制成功,并于1979年通过全国鉴定。

  这是一场长达13年的艰苦长跑。施凛荣说,当时是特殊时期,其他项目都停了,只有“两弹一星”和523项目没有停。“大家不为名利,一心工作,跟现在不一样。发明青蒿素是一场接力赛,当时一有成果,大家就马上拿出来分享。”李国桥说。

  从上个世纪90年代末以来,青蒿素作为治疗疟疾的一线药物挽救了无数生命,其中大部分是生活在全球最贫困地区的儿童。

  名利浮现,争议不断 

  据张剑方透露,1979年召开了关于青蒿素的全国性鉴定会议,确定了6家发明单位和49家协作单位。卫生部向国家科委评奖委员会写了报告,国家奖励了5000元。

  张剑方说,5000元在当时很值钱。中医研究院分得了2200元,广州中医药大学分得了400元,其他一些单位也得了奖金。他们在报纸上发表文章,向全世界发布了青蒿素的发明成果——那时还没有专利制度。

  但有关青蒿素发明和利用的争论从来都没有平息过,这让张剑方感觉很为难。张剑方说,其中一家发明单位用所有发明单位共有的研究资料单独向卫生部申请了新药证书。此事引起了一场不小的风波,另外几家发明单位向国家科委、卫生部和国家医药管理局写报告抗议,后来还打了官司,但最终不了了之。

  张剑方发现,最近有学者写文章暗指青蒿素是屠呦呦研究小组的另一名成员提取出来的。“这一点本身就争论得很厉害”。为此,北京大学有一个研究生花了很多时间研究青蒿素的发展史。

  一人获奖背后的声音

  对于美国将拉斯克奖仅颁给屠呦呦一人, 张剑方说他“很难办”。“美国人给中国人一个奖,这是好事。当时西方不承认,现在承认了,只要承认是中国发明的,我就高兴。但另一方面,我觉得只颁给一个人,有些不合适。美国的颁奖制度跟我们不一样。我们的颁奖制度是先征得基层同意,然后一层层上报,先报到市里、省里,再报到国务院。这次美国人颁这个奖,事先国家科委、卫生部可能都不知道。”

  “这个奖不是我报的,也没有征求我的意见。我还是赞成国家科委批的发明单位获奖。”张剑方说,“我希望中国医务工作者不但能得这个奖,还能得诺贝尔奖。屠呦呦可以得奖,她有一定的贡献,但我不赞成她一个人得奖,我赞成国家科委批准的发明单位都应该得奖。如果只是她一个人得奖,整个523项目组的人都不会同意。”

  “有人说争论反映了中国人的劣根性,其实不是这么回事。中国人得奖我很高兴,但是只是屠呦呦一个人得奖,感觉不公平。”施凛荣说,去年底,他与张剑方联名向诺贝尔评奖委员会写信表达了这样的观点。

  对于中国医学界的争论,屠呦呦一直没有正面回应。一位了解她的美国学者称,她与一些人有矛盾,不愿再提这些事情,她的一些研究资料也没有对外公开。

  江苏东海拟投2亿元

  建中国水晶博物馆

  本报上海讯 (记者梁国瑞)记者昨日从“第11届东海国际水晶节”上获悉,江苏东海县将投资2亿多元,兴建中国水晶博物馆,这将是全国首个以水晶为主题的国家级博物馆。

  东海县委书记关永健介绍说,中国水晶博物馆将占地30多亩,位于东海县西双湖畔,定于今年年底动工。目前已有外观设计方案,正在进行内部展陈招标,将在2~3年内建成。

  一个县有20万“水晶人”

  东海县位于江苏北部,地下蕴藏丰富的水晶矿藏,储量超过30万吨,蕴藏面积1500平方公里,纯度高达99.99%,其储量、品位均居全国首位,东海水晶因此闻名海内外。

  近年来,东海水晶产业发展迅速。据关永健介绍,2010年东海水晶市场交易额达40亿元,今年上半年已超过28亿元,全年预计超过50亿元。目前,东海县拥有水晶加工企业2000余家,年产2000万件水晶饰品、500万件水晶工艺品,有20万人从事与水晶产业相关行业。

  全球“淘晶”,广州“淘金”

  在东海,20万水晶产业从业人员足迹遍及全球,“有水晶的地方就有东海人”。据了解,目前有300多名东海人在广州经营水晶生意,他们开设了超过100家专卖店,年销售额超过1000万元。

  水晶已成东海人致富的首要产业。有“水晶村”之称的曲阳乡赵庄村,全村642户村民中有240多户做水晶生意,其中常年在国外的就有100多人,不少人家产过千万。

  东海还有一支6000人的海外“淘晶”大军,奔波在巴西、南非、赞比亚、俄罗斯等国家的水晶产地,源源不断地将原材料转运回东海进行深加工。目前,东海已是全球最大的天然水晶集散中心。

  “东方神药”

  产业受制于人

  李国桥说,中国的青蒿素研究早在1981年就已引起了西方的关注。1981年,世界卫生组织到北京邀请中国各方面的专家召开了一个青蒿素的专题研讨会。

  九成原料出自中国

  据统计,全球90%以上的青蒿素种植和提取都在中国,但令人遗憾的是,中国生产的青蒿素药物一直没有得到国际社会的承认,理由是中国的药厂没有取得GMP(优良制造标准)的资格认证。

  1983年,财政部专门拿出200万元经费,让有关单位按照世界卫生组织的标准重新展开规范的研究。但目前,中国药厂仍然困扰于预认证,李国桥研制的第三代抗疟疾复方药去年进入了世界卫生组织的药物目录,但生产的药厂仍未通过预认证。

  “没有预认证,就没有国际大机构采购的渠道,只能自己一个国家一个国家地去推销。”李国桥说。

  国际市场只占零头

  青蒿素被许多非洲国家称为“东方神药”,但发明它的中国并没有站到青蒿素产业链的高端。我国的青蒿素产业近年来迅速壮大,但仍无法有效突破受制于人的局面。

  数据显示,2007年1~9月,全国青蒿素制剂出口总额仅为4000万美元,这只是全球抗疟疾药物的总采购量的一个零头。

  大多数中国企业沦为跨国制药巨头的原材料提供者,或者是OEM工厂,国际市场被一些外国大公司牢牢掌控。

  广州抗疟队援非

  张剑方说,多年前,中国的一家研究院将一个抗疟疾非常有效的复方卖给了瑞士诺华公司。目前,诺华已在40多个国家注册了这种药,并且进入了联合国的官方药品目录。而国际组织和非洲国家的政府采购占了全球青蒿素制剂消费市场七成以上的比重。

  直接带医疗队出国抗疟,已成为中国青蒿素产业突围的一条蹊径。2007年11月,广州抗疟医疗队在科摩罗疟疾最严重的莫埃利岛上开展项目。李国桥说,目前广州抗疟医疗队在莫埃利的工作非常成功,整个抗疟疾治疗将扩大到科摩罗全国。

  美国卫生研究院专家:

  屠呦呦获奖实至名归

  美国权威专家接受本报记者独家专访 详解屠呦呦获奖的原因

  屠呦呦能获拉斯克奖,与美国国立卫生研究院的两位科学家米勒·路易斯和苏新专的大力推荐有直接关系。

  有业内人士称,2007年,米勒·路易斯和苏新专特意来中国调查了青蒿素的研究历史,并写了《青蒿素:源自中草药园的发现》一文。对于美国人为何将拉斯克奖颁给屠呦呦,身在美国的苏新专接受了本报记者的独家专访。以下是他的主要言论和观点。

  获奖因为三个“第一”

  拉斯克奖评奖委员会共有24名评委,他们都是美国人,其中半数是诺贝尔奖获得者,都是知名科学家。最终的评奖结果由这24名评委投票决定。

  我已经听说这个奖颁给屠呦呦一人引发了争议。从发明到临床应用,青蒿素的研制肯定凝聚了一大批科学家的功劳——包括李国桥,他的贡献也很大,他通过40年的持续工作推动了全世界对青蒿素的认可。523项目是一个庞大的计划,有很多人做了贡献,这毋庸置疑。

  但此次评奖关键看三个方面:一是谁先把青蒿素带到523项目组。二是谁提取出有100%抑制力的青蒿素。三是谁做了第一个临床实验。

  屠呦呦第一个把青蒿素引入523项目组,第一个提到100%活性,第一个做临床实验,这三点中的任何一点都足够支撑她得这个奖。

  关键看谁先想到

  美国人颁奖,注重科学发现的思维,而不在乎是谁做的。美国人不会把奖颁给一个具体做事的人,而会颁给告诉你做这件事的人,这与国内的标准不一样。也许有其他人在屠呦呦的小组里做过实验,某种意义上他才是亲手做这件事情的人,但他是屠呦呦的手下,实验的想法是来自屠呦呦的。

  云南、山东首先提取出了高质量的青蒿素,这并不奇怪,可能这两个地方的原料质量很高。屠呦呦保存了两封信,分别是云南和山东方面写给她的,信中称:“感谢你们在会上提供的信息,你们给我们很多启发。”这也证明,这两个省如果不是受到启发,根本研究不出来。他们的工作不叫发明,叫改进。

  总之,这是个争论不休的问题。大家都有贡献,但关键得看谁是最初的贡献者。科学总是一步步地往前走,不可能让所有有关的人都获奖。

  为了弄清这件事,我曾专门到中国见了李国桥、屠呦呦、张剑方、施凛荣和罗泽渊。屠呦呦早年做了一件让大家不高兴的事,她替中药所申请了发明青蒿素的证书,很多人觉得她把成果都拿走了。我认为,从国家角度看,中药所作出了主要贡献,把发明证书给它没有错。这样就把523项目的其他专家都得罪了。后来,屠呦呦决定不再谈这件事,资料也不给别人看了。

  为什么会引起这么多人的争议?因为523计划当时是个军事机密,有些机密文件许多人看不到,包括北京大学的饶毅教授。最近,饶毅说他看到军科院523的原始文件,证实屠呦呦确实是用乙醚提取青蒿素的第一人。

  有机会得诺贝尔奖

  这是中国人第一次获得拉斯克奖 ,有人认为屠呦呦有可能获得诺贝尔奖。这个可能性当然有,下个月就会公布诺贝尔奖的结果。历史上,得了拉斯克奖后又得诺贝尔奖的几率比较大,但也有很多人落选,所以现在还不清楚。

  目前的争议肯定会对屠呦呦竞争诺贝尔奖有一些影响,但现在的争论对今年的诺贝尔奖结果不会产生影响,因为今年的结果几个月前就已经定下来了。

  如果把诺贝尔奖颁给屠呦呦,这对中国人的贡献绝对是一个正面的肯定。青蒿素实在太重要了,每年都救了几百万人的性命。

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